西达本胺靶向于多细胞、多条信号传递通路的抗肿瘤分子作用机制

西达本胺属于苯酰胺类结构的HDAC抑制剂，在临床可达药物浓度范围内对HDAC亚型1、2、3、10的酶学活性具有显著的抑制作用，对其它亚型活性没有明显影响。

已有研究结果表明，西达本胺具有通过抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、调节机体抗肿瘤细胞免疫功能、抑制肿瘤耐药相关的细胞表型转化等多通路的抗肿瘤作用机制潜能。

西达本胺促进细胞染色质组蛋白乙酰化程度 但不诱导细胞内微管蛋白的乙酰化

1. 西达本胺通过选择性抑制特定HDAC亚型的活性，一方面促进靶基因启动子区域组蛋白的乙酰化和转录复合体的结合，另一方面通过对非组蛋白底物的乙酰 化改变它们的功能活性和细胞定位（胞浆/细胞核转运），进一步影响特定染色质区域的构象变化以及相应位点靶基因的转录活性等；

2. 西达本胺通过调控肿瘤细胞中周期蛋白的表达、诱导过氧化张力（ROS）形成、抑制DNA损伤修复活性从而引起肿瘤细胞周期抑制、细胞分化和细胞凋亡；

3. 西达本胺通过诱导肿瘤细胞表面特异性抗原以及共激活分子的表达促进细胞毒 T细胞（CTL）介导的抗肿瘤细胞免疫活性，诱导肿瘤细胞表面MHC-Ⅰ类抗原 分子以及自然杀伤细胞（NK）活化相关蛋白的表达从而增强NK细胞介导的免疫活性，同时通过抑制炎性因子信号通路降低肿瘤组织局部的慢性炎症反应；

4. 西达本胺通过抑制肿瘤细胞上皮间充质表型转化（EMT）和调节肿瘤干细胞活性，促进肿瘤细胞分化以及对其他治疗的敏感性，降低肿瘤转移和复发风险。

西达本胺通过以上多个相互关联的作用通路共同实现抑制肿瘤生长、降低肿瘤转移和复发风险的综合抗肿瘤潜能，这些机制特点除了支持西达本胺在T细胞淋巴瘤临床治疗中的单药疗效外，也为西达本胺联合其他治疗手段针对不同类型肿瘤治疗时的长期临床获益提供了科学依据。

西达本胺临床前研究小结

西达本胺具有较好的口服吸收特性

西达本胺选择性调节与细胞分化、凋亡、血管生成、细胞免疫等多通路相关的基因表达，区别于传统化疗药物和其他靶向治疗药物

西达本胺对多药耐药（MDR）基因的调节明显不同于其他抗肿瘤药物，为联合用药克服肿瘤耐药性提供了基础

西达本胺对裸鼠种植人肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌，具有显著的抑制作用

西达本胺不具有遗传毒性

西达本胺不导致心电图Q-T间期延长，心脏毒性可能较低

西达本胺的药物代谢主要是吡啶环上的羟基化反应，不发生化学结构断裂，产生活性次级代谢产物的可能性较小

约50%给药量以非代谢原形排泄，绝大部分（63%）从粪便中排出，从尿液和胆汁的排出分别为19%和2.8%，提示可能较低的肾脏和肝脏毒性

在基本保持抗肿瘤药效的同时，每3天给药一次的毒性耐受剂量比每天连续给药提高10倍