重要提示:

在临床研究中,观察到口服爱谱沙期间,患者可能会出现血小板降低、白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低等血液学毒性,请在医生指导下使用,并在用药过程中定期进行血常规检查后调整剂量或予以对症治疗。乏力、胃肠道系统的不良反应,如腹泻、食欲下降、恶心、呕吐、消化不良、口腔溃疡也可能在服药期间发生。发热、全身水肿、呼吸道感染、皮疹、瘙痒、过敏性皮炎、低钾、低钙血症、低蛋白血症、头晕、感觉减退、背痛、关节痛、肌痛、心包积液等也在少量患者中观察得到。因此,请在专科医生指导下应用爱谱沙,并在服用爱谱沙治疗期间定期血常规检查。了解以上内容后请阅读下面的内容。

表观遗传改变与肿瘤

肿瘤发生和发展的原因十分复杂,但归根结底都与基因表达及基因表达产物活性异常密切相关。基因表达的异常导致肿瘤细胞出现增殖过度、逃逸凋亡、分化能力降低、以及代谢模式的转变等,同时,肿瘤细胞和周围环境细胞相互作用(如诱导血管生成、免疫系统功能异常、肿瘤细胞休眠(Dormancy)等,促进肿瘤细胞恶性表型的进一步发展,并产生体内扩散和转移。

导致肿瘤基因表达及基因表达产物活性异常包括两类因素,即遗传(Genetics)和表观遗传(Epigenetics)的改变。遗传改变是指基因结构发生了变化,如基因突变、缺失、扩增和重组等,这些被认为是肿瘤发生的重要诱因。然而,近年来的研究结果愈来愈清晰地表明,表观遗传改变在肿瘤的发生和发展中具有更为普遍的意义。

表观遗传是指不涉及基因结构变化,即DNA 序列改变(遗传突变及变异) 但是影响基因转录(基因调控模式变化)以及相关生物活性的一种遗传模式,它是一种可以被干预和逆转的遗传或传递机制(Reprograming)。

表观遗传的分子基础至少包括3个层次,即针对基因组DNA分子(胞嘧啶)的甲基化修饰及其他修饰、针对染色质组蛋白的甲基化或乙酰化修饰、识别特定DNA序列的小分子RNA(MicroRNA)表达变化等。

DNA甲基化是最早认识的表观遗传现象,肿瘤常伴随基因组整体甲基化水平降低和某些基因CpG 岛区域甲基化水平异常升高。一方面,基因组整体甲基化水平降低, 有利于有丝分裂重组,从而导致缺失和转位,基因组不稳定,并可诱导染色体重排和原癌基因活化促进肿瘤的发生。另一方面,基因启动子区的 CpG 岛发生异常高甲基化, 可导致抑癌基因、 细胞周期调节基因、凋亡基因等表达极度降低或不表达,进而也促进了肿瘤的发生。这两种变化可以在一种肿瘤中同时发生。

组蛋白修饰异常是肿瘤细胞的一个明显标志,例如,肿瘤细胞有着非常显著降低的 H4K20 的三甲基化和H4K16 的乙酰化。修饰组蛋白乙酰化的组蛋白乙酰化酶基因 EP300 的突变和另一种组蛋白乙酰化酶KAT5 的染色体移位可以大大增加结直肠癌、胃癌、乳腺癌以及胰腺癌的发病率。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)家族的一些亚型在 很多类型的癌症中高表达,抑制它们的活性即可以抑制肿瘤生长。组蛋白甲基化酶和去甲基化酶也被发现与癌症发生发展密切相关。例如,H3K4 甲基化酶MLL 在大于 70 % 的新生儿白血病和 5% ~ 10% 的成人 AML、淋巴细胞性白血病中发生部分重叠性复制或者基因融合;H3K27 甲 基 化 酶 EZH2高表达于前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、 皮肤癌和肺癌,参与对干细胞特异基因的激活以及对很多抑癌基因如 P16、P27 和 BRCA1 的调控等。

miRNA是小分子非蛋白质编码RNA,长度大约为22个核苷酸,可负调节真核生物体内一系列基因的表达。miRNA基因是若干细胞进程(包括增殖、分化、凋亡和 发育)的重要调节因子,调控数百个基因的表达水平;受调控的基因包括重要的癌基因、肿瘤抑制基因、干细胞分化及免疫调控,同时许多miRNA本身起癌基因和肿瘤抑 制基因的作用,因此改变的miRNA表达是许多癌症类型的特征。miRNA作为癌基因和肿瘤抑制基因参与癌变过程,因而构成特异性的miRNA的标志。如肺癌约有40-4 5 miRNA存在异常表达,其中let-7家族中的转录物在肺癌中显著下调,因其能控制包括RAS途径在内的多种致癌途径,已被鉴定为肿瘤抑制基因;而与慢性淋巴细胞白 血病相关的miR-15a和miR-16-1则作用于致癌基因BCL2。

它们的共同特点是在不改变基因结构的情况下共同调控基因表达,并在包括肿瘤在内的多种病理生理过程中发挥重要作用。

微环境下的肿瘤特性:异质性、可塑性、干细胞样、免疫逃逸

微环境中的多细胞相互作用共同确立了肿瘤的上述特性

遗传与表观遗传是其中重要的调控因素

微环境与肿瘤耐药、转移、复发直接相关

超过90% 的肿瘤病人最终死于肿瘤转移

Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 2011; 144:646-674.
Marjanovic ND, Weinberg RA, Chaffer CL. Cell plasticity and heterogeneity in cancer. Clin Chem. 2013;59(1):168-79.

研究表明,表观遗传调控和遗传变异共同决定了肿瘤的诸多重要特性包括异质性(Heterogeneity)、可塑性(Plasticity)、干细胞样(Stem cell-like or cancer stem cell, CSC)以及免疫逃逸(Immune escape)等,这些特性是肿瘤耐药、转移和复发的内在原因。

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