重要提示:

在临床研究中,观察到口服爱谱沙期间,患者可能会出现血小板降低、白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低等血液学毒性,请在医生指导下使用,并在用药过程中定期进行血常规检查后调整剂量或予以对症治疗。乏力、胃肠道系统的不良反应,如腹泻、食欲下降、恶心、呕吐、消化不良、口腔溃疡也可能在服药期间发生。发热、全身水肿、呼吸道感染、皮疹、瘙痒、过敏性皮炎、低钾、低钙血症、低蛋白血症、头晕、感觉减退、背痛、关节痛、肌痛、心包积液等也在少量患者中观察得到。因此,请在专科医生指导下应用爱谱沙,并在服用爱谱沙治疗期间定期血常规检查。了解以上内容后请阅读下面的内容。

PTCL治疗现状和尚未满足的临床需求

对于PTCL初发患者,大多采用CHOP或CHOP类似的化疗方案作为一线药物治疗。对于难治或复发PTCL患者,目前尚无标准药物治疗方案,根据2012年NCCN指南,推荐新药临床试验作为这类患者的首选治疗方法。综合而言,在所有非霍奇金淋巴瘤疾患的临床药物治疗中,PTCL患者的生存获益最为有限,5年总生存(OS)率仅为26%,具有显著的临床药物治疗需求。淋巴瘤各病种的5年生存情况,如图2-1所示。

图示:外周T细胞淋巴瘤:具有显著的临床治疗需求

常规化疗

CHOP及其类似化疗方案

CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)或CHOP类似方案是B细胞淋巴瘤的一线标准化疗方案,也是自1993年以来作为PTCL的一线基本治疗方案。治疗后PTCL患者有约一半左右出现缓解,维持时间大约在一年左右;根据不同国家、地区的情况,5年OS率在26%(欧洲、香港等)[8]至37%(美国)。

对于难治患者或缓解后再复发的患者,更为激进的化疗方案只增加毒性,并不能提高疗效,缓解期进一步缩短,而且患者在2年内的生存率低。同时,患者对联合化疗方案的耐受性差,严重不良反应的发生率可达5~15%,这些研究结果说明,CHOP及CHOP类化疗方案并非PTCL的最佳治疗方案。

CHOP与其他药物联合方案

很多研究正在探索在CHOP方案中联合新药物以提高疗效,如加入抗CD25阿伦单抗(Alemruzumab)、地尼白介素、吉西他滨、硼替佐米、顺铂等。在CHOP联合 阿仑单抗治疗初治PTCL患者的II期临床试验中,该联合方案的客观缓解率(ORR)达到了75%,且完全缓解(CR)率为71%,但90%患者发生了4级中性粒细胞下降,  32%患者发生巨细胞病毒重新激活;类似地,CHOP联合地尼白介素针对初治PTCL的II期临床试验结果也显示,虽然联合方案的缓解率可达65%,但耐受性较差,49例患者中3例患者在第一疗程后死亡(2例为心源性、1例横纹肌溶解);而在CHOP与吉西他滨联合的临床研究中,虽然缓解率达到了77%,耐受性尚可,但中位无事件生存期仅为7个月,不能给患者带来生存期上的获益。

同时,目前在CHOP基础上进行改良的各种探索联合方案虽然较多,但缺乏多中心大样本的临床试验验证其疗效和安全性,未能得到广泛学者的公认,因此尚需进一步的大型临床试验来确证。

干细胞移植

无论是回顾性还是前瞻性研究均显示,PTCL患者在化疗后首次获得缓解之后立即进行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT),有利于延长患者的生存期。因此,NCCN治疗指南中指出,对于中高危PTCL患者(除ALK+间变大细胞淋巴瘤患者外),推荐患者在化疗后初次获得缓解后进行干细胞移植的一线巩固治疗。

自体干细胞移植(ASCT)

临床上大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,ASCT)是骨髓未受浸润的恶性淋巴瘤的常用手段。

回顾性研究显示,采用此联合方案治疗PTCL患者时,5年的OS率为40-50%,5年的无疾病生存期(DFS)率为30-40%。Reimer P等近期报道了一项前瞻性研究,该研究共入组了83例PTCL患者。这些患者首先进行了4-6个周期的CHOP方案治疗,然后再采取dexaBEAM(强的松、卡莫司汀、美法仑、依托泊苷、阿糖胞苷)或ESHAP(依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞苷、顺铂)治疗。之后对于经治疗后获得缓解的55例患者进行ASCT。随访分析结果显示,3年OS率、3年DFS率、3年的无进展生存期(PFS)率分别为48%、53%、36%。而化疗后未获得缓解的PTCL患者未接受ASCT,其预后较差,中位生存期低于2年。

异基因干细胞移植(allo-SCT)

异基因干细胞移植(allogenietic stem cell transplatation,allo-SCT)是一种潜在根治PTCL的手段。与ASCT相比,具有2点优势:①可避免回输的造血干细胞被肿瘤污染;②移植物抗宿主效应能清除宿主体内残存的瘤细胞。所以,理论上allo-SCT具有缓解率高和复发率低的特点,但allo-SCT毒性较高,治疗相关死亡率 (treatment relative motality,TRM)明显增加,因此与ASCT相比,未能给患者带来更多的生存期获益。

美国国际血液与骨髓移植中心在2010年ASH年会上公布了一项PTCL患者采用allo-SCT和ASCT治疗的研究结果。该研究共入组了241例年龄≦60岁的患者,其中115例患者采用ASCT,126例患者采用allo-SCT。结果显示,allo-SCT组与ASCT组相比,治疗后100天时的TRM分别为17% vs 2%,3年的OS率分别为37% vs 47%,3年的PFS分别为46% vs 59%(P=0.046)。多因素分析结果显示,allo-SCT组患者的疾病复发率较ASCT组明显降低(相对危险度(RR)为0.5,95%CI为0.26-0.97),但allo-SCT组患者的TRM比ASCT组明显升高(RR=3.03,95%CI为1.02-8.96),因此,allo-SCT较低的疾病复发率被较高的TRM抵消,未能体现生存期上的更多获益。

新获批上市药物

PTCL是一组异质性疾病,大多数恶性程度高、侵袭性强、预后较差,传统化疗方案CHOP等疗效欠佳,且易复发,因此,针对复发性/难治性PTCL新药研发已成为淋巴瘤领域中最具挑战性、前沿性的热点,很多新型药物正在进行不同阶段的临床试验,主要包括叶酸代谢抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、单克隆抗体和免疫毒素、核苷类抗代谢药物等。其中叶酸代谢抑制剂普拉曲沙(Pralatrexate,Folotyn)、HDAC抑制剂Romidepsin(FK228)已分别于2009年和2011年被美国FDA批准上市用于复发性/难治性PTCL的治疗。

普拉曲沙(Pralatrexate,Folotyn)

普拉曲沙(Pralatrexate)是一个抗叶酸化疗药物,由甲氨蝶呤改造而来,通过抑制二氢叶酸还原酶而达到抗肿瘤的作用,为静脉输注给药。2009年9月,美国FDA 通过快速审批程序,批准该药为治疗PTCL的罕见病孤儿新药上市,使Pralatrexate(商品名Folotyn®)成为全球范围内首个针对PTCL为适应症的上市新药。

用于新药注册申报(NDA)的入组111例PTCL患者的单臂、开放II期临床试验结果显示,在可进行疗效评价109例患者中,Pralatrexate临床缓解率(CR+PR)为26.6%。在安全性方面,试验中所有患者均出现不良反应,其中3级以上的为43%,4级以上的为31%。最常见的3级及以上的不良反应为白细胞减少(32%)、黏膜炎(21%)中性粒细胞减少(20%)和贫血(17%)。

以上数据显示,尽管Pralatrexate具有一定的适应症疗效,但安全性问题仍比较明显,从而可能会降低PTCL患者从药物治疗中的综合获益。

Romidepsin(FK228)

Romidepsin(FK228,商品名Istodax)于2010年9月被美国FDA批准作为第二个难治或复发性PTCL治疗药物上市。Romidepsin是一个环四肽类的非选择性HDAC抑 制剂,为静脉给药,其上市申请的获批主要是基于一项有131例患者参加的II期临床试验,为单臂、开放设计。Romidepsin临床缓解率(CR+PR)为25.4%.

安全性方面,与用药有关的严重不良反应发生率超过40%,常见的为发热(7%)、感染(5%)、肺炎(5%)、脓毒症(5%)。有5例患者死于感染,因不良反应退 出试验的患者比率为19%。研究数据提示,与首个上市药物Pralatrexate情况相似,尽管Romidepsin具有一定的适应症疗效,但安全性问题仍比较明显,从而可能会 降低PTCL患者从药物治疗中的综合获益。

Belinostat

2014年7月,美国FDA通过加速批准通道批准了Spectrum的HDAC抑制剂belinostat(商品名:Beleodaq)上市,治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。根据一项有120名复发或难治性PTCL患者参与的多中心、单臂的2期临床研究,有25.8%的患者获得缓解,其中有10.8%的患者完全缓解。常见的不良事件包括发热、贫血、恶心、呕吐和疲劳等。并有1例和用药相关的因肝功能衰竭导致的死亡事件。这也是自2009年至今FDA批准的第三个治疗PTCL药物。

未能满足的临床需求

从疾病进程和现有治疗手段上看,PTCL具有患病率低,累及人数少,属于罕见病范畴,严重缺乏综合获益良好的有效治疗药物的特征。传统的化疗治疗PTCL无法获 得满意的疗效,新近在美国批准的Pralatrexate与Romidepsin虽然可获得一定的疗效,但安全性代价较高,且药物价格高昂,远非中国患者所能承受。因此,西达 本胺为中国PTCL患者带来了有效且相对安全的新型药物治疗选择。

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告患者朋友的一封信

尊敬的患者朋友,您好!

非常感谢您对深圳微芯生物科技有限公司及其研发的1.1类抗肿瘤新药西达本胺(商品名:爱谱沙)的关注。

关于5月22日新闻联播中的信息我们做一些说明:

1.西达本胺目前已获国家食品药品监督管理总局批准的适应症是复发/难治的外周T细胞淋巴瘤;

2.西达本胺(爱谱沙)慈善援助项目仅适用于因经济条件无法承担全部自费使用药品或符合本项目经济规定的低保、确诊为外周T细胞淋巴瘤的成年(≧18周岁)中国大陆公民(详情见网站);

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