肿瘤与表观遗传学

肿瘤是机体在受到致癌因素（化学、物理或病毒、细菌）的刺激下，正常细胞基因表达及基因表达产物活性异常，导致细胞产生的不受控的增殖。导致肿瘤基因表达及基因表达产物活性异常源于两大改变：遗传（Genetics）和表观遗传（Epigenetics）的改变。

遗传改变是指基因结构发生了变化，如基因突变、缺失、扩增和重组等。表观遗传是指不涉及基因结构变化---即DNA 序列改变（遗传突变及变异），但是影响基因转录（基因调控模式变化）以及相关生物活性的一种遗传模式，其表现形式包括DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、小分子RNA等，同时，它也是一种可以被干预和逆转的遗传或传递机制（Reprogramming）。

近年大量研究结果愈来愈清晰地表明，表观遗传改变在肿瘤的发生和发展中具有更为普遍的意义。表观遗传学机制贯穿肿瘤发生、发展的整个过程，表观遗传不仅在维持遗传突变引起的肿瘤异常增殖特性上具有关键作用，而且在几乎所有的肿瘤类型中也都存在表观遗传模式的改变以及相关修饰酶类的突变。

肿瘤细胞具有以下四个重要生物学特性，即：异质性(Heterogeneity)、可塑性（Plasticity）、干细胞样（Stem cell-like or cancer stem cell, CSC）以及免疫逃逸(Immune escape)。这些特性是肿瘤患者在采用多种治疗手段后仍会发生耐药、肿瘤转移和肿瘤复发的内在原因。据统计，超过90%的肿瘤患者最终死于肿瘤的转移和复发。

肿瘤细胞的异质性(Heterogeneity)

肿瘤细胞的异质性是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。简单点说就是同一肿瘤中可以存在有很多不同的基因型或者亚型的细胞，因此同一类型肿瘤在不同的个体身上可表现出不一样的治疗效果及预后，甚至同一个体身上的肿瘤细胞间也存在不同的特性和差异。

肿瘤细胞的可塑性（Plasticity）

肿瘤细胞的可塑性是指肿瘤细胞在周围微环境或外来刺激下，具有转变为多种不同类型细胞的能力。如恶性肿瘤细胞在治疗药物的刺激下，部分细胞可以转化为增殖活性降低和相对耐药的表型；或者在微环境因子的诱导下，形成具有转移特性的肿瘤细胞。

肿瘤细胞的干细胞样（Stem cell-like or cancer stem cell, CSC）

近期研究表明，肿瘤细胞的异质性和可塑性的基础在于肿瘤干细胞样。肿瘤干细胞是指肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞（并不是所有的肿瘤细胞都具有增殖、分化并产生新肿瘤的能力）。肿瘤干细胞通过自我更新和无限增殖维持着肿瘤细胞群的生命力；肿瘤干细胞的运动和迁徙能力又使肿瘤细胞的转移成为可能；肿瘤干细胞可以长时间处于休眠状态或其细胞表面有多种耐药分子而对杀伤肿瘤细胞的外界理化因素不敏感。在肿瘤放疗和化疗中，大多数肿瘤细胞对治疗是敏感的，容易被消灭，但肿瘤干细胞具有很强的耐受力，不容易被摧毁，如同“种子细胞”，会导致肿瘤细胞的复发。研究提示肿瘤干细胞具有高度自我更新能力，是肿瘤的起源、复发与转移的关键因素。表观遗传学的调控机制对于肿瘤干细胞的发生与功能维持发挥着极其重要的作用，肿瘤干细胞的变异积累和表观遗传的改变以及微环境的异常变化将最终导致肿瘤再次形成。

肿瘤细胞的免疫逃逸(Immune escape)

肿瘤细胞的免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内持续生存和增殖的现象。正常机体免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些“非己”或“非正常”细胞，抵御肿瘤的发生发展。然而，恶变细胞在某些情况下能通过改变细胞表面蛋白分子抗原、抗原被覆盖等多种机制逃避机体的免疫监视，转移到机体其他部位继续增殖，再次形成肿瘤。

目前肿瘤的治疗手段

肿瘤的常规治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物免疫治疗、分子靶向治疗和综合治疗。近年来，随着人们对表观遗传学认识的深入、表观遗传调控类药物在国外的上市及多种此类药物的临床研究表明：表观遗传调控在肿瘤的治疗中显示出卓越的疗效，或有可能成为未来肿瘤综合治疗的新的重要策略。

手术治疗

手术治疗是指通过外科手术切除来治疗肿瘤的方法，它是肿瘤常用治疗手段之一。

放射治疗

放射治疗（放疗）是用各种不同能量的射线照射肿瘤，以抑制和杀灭癌细胞的一种治疗方法。直到现在，放疗仍是恶性肿瘤重要的局部治疗方法。

化学治疗

化学治疗（化疗）是指利用化学药物在肿瘤细胞生长的不同时期抑制或杀死肿瘤细胞。对于一些已经扩散转移的肿瘤，化疗可作为首选的治疗方式。1943年，Gilman与Philip发现氮芥可应用于治疗恶性淋巴瘤，这是真正意义上将化学药物应用于肿瘤治疗的开始。此后，新化学药物不断应用于临床成为肿瘤系统治疗的主要手段之一，其中包括50年代出现的环磷酰胺类，60-70年代发现的铂类和蒽环类以及90年代的紫杉醇类等。

生物免疫治疗

生物免疫治疗是指运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发和增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。1984年，Rosenberg SA等尝试过继细胞免疫治疗，是肿瘤免疫治疗的开端。

分子靶向治疗

分子靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新方向。这其中又分为两大类：一类为用基因工程技术所产生的单克隆抗体，通过针对目标蛋白抗原具有高选择性和亲和性的抗体介导的细胞毒作用，来杀灭肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞的增殖。另一类为作用于信号转导通路的药物，通过阻断或抑制细胞内信号转导通路的靶向小分子化合物。1998年的赫赛汀（Trastuzumab）是首个获批上市的抗体类靶向治疗药物；2001年的格列卫（Imatinib）是首个获批上市的小分子靶向治疗药物。

综合治疗

综合治疗是根据病人的机体状况、肿瘤的类型、发展趋势，有计划并且合理的应用现有治疗手段，提高治愈率并改善病人的生活质量的一种新的治疗策略。由于目前肿瘤治疗的方法侧重不同，治疗的适应症不同，加上患者的病情不同，分期不同，故选择单一的治疗方式不能实现肿瘤的全面有效治疗。如：单一手术治疗后，患者体质较差，隐匿性肿瘤细胞很难彻底清除；单一放化疗，患者免疫系统几乎完会被全面摧毁，易复发产生新肿瘤。选用合适的手术治疗，放疗，化疗或结合生物治疗的方案，可以明显降低肿瘤患者放化疗的副作用，改善患者的免疫力。
但是，这些常规治疗手段仍不能解决肿瘤耐药、转移和复发的难题。如何整合更多生命科学研究成果，让更多的治疗手段有效联合运用到肿瘤治疗中来；如何扬长避短，实现肿瘤治疗疗效最大化，改善患者的生存质量，延续患者生命已成为新药研究和临床实践的重点。

表观遗传调控治疗

表观遗传调控是肿瘤治疗领域中新的有效治疗手段。很显然，在体内遗传改变的逆转很难实现，而表观遗传改变却能够被逆转。逆转细胞内异常的表观遗传可应用于肿瘤的干类新的抗肿瘤治疗药物——通过逆转与肿瘤生长相关的表观遗传模式，发挥整体抗肿瘤疗效；作用于多靶点多信号通路，可以诱导肿瘤干细胞(CSC)分化、逆转肿瘤上皮细胞向间质细胞的表型转换（EMT），针对肿瘤细胞耐药、转移和复发可发挥巨大潜力；通过其协同机制联合现有治疗手段增强既有治疗的临床疗效，降低副反应；诱导非特异及特异性抗肿瘤细胞免疫作用, 与细胞因子或细胞移植介导的免疫治疗产生协同效应(push and pull)。
预和治疗。表观遗传改变主要是：DNA的甲基化水平的改变和组蛋白修饰的改变。表观遗传调控剂类药物（DNA去甲基化药物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂）作为一 因此，表观遗传调控剂类药物在单独用药和联合其他治疗手段的综合治疗中都可发挥重要作用。

肿瘤化学治疗药物分类

临床医生一般将肿瘤化学治疗药物划分为细胞毒类和分子靶向类。表观遗传调控剂类药物在作用机制上与上述两类药物均有不同，是一种独特类型的靶向治疗药物。

细胞毒类药主要包括以下几类：

作用于DNA化学结构的药物，如烷化剂和铂类等；

作用于核酸转录的药物，如阿柔比星等；

影响核酸生物合成的抗代谢药物，如甲氨蝶呤和氟脲嘧啶等；

影响蛋白质合成，干扰有丝分裂的植物类药，如长春新碱和紫杉醇等；

拓扑异构酶抑制药物如伊立替康等；

其他细胞毒类药物如维甲酸、硼替佐米等。

细胞毒类药的选择性差，在杀死肿瘤细胞的同时也杀死大量的正常细胞，破坏了人体自身的免疫系统功能；抑制骨髓造血干细胞的功能，并易产生耐药性。且不能从根本上解决癌细胞的复发和转移。

分子靶向药物主要包括以下两类：

⑴、单克隆抗体类药物，如曲妥珠单抗、利妥昔单抗等；

⑵、作用于信号转导的抑制药物，如吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼等。

近年来，虽然出现了针对肿瘤特异靶标的靶向药物，即靶向抗肿瘤药物，提高了相关肿瘤治疗的有效性，同时患者耐受性和生活质量方面也得以显著改善。但，因这些药物大多仅针对肿瘤细胞的单一分子靶标，只能抑制肿瘤生长的一条通路，当靶向通路受到抑制时，肿瘤细胞会选择其他代偿通路（Compensatory pathways）满足其增殖生长需要，使靶向药物失去作用，产生耐药性。另外，这类药物对瘤体内不存在这些分子靶标的细胞缺乏有效抑制和杀灭，那些生存下来的瘤细胞在靶向抗瘤药物治疗一段时间后，会成为优势细胞，转移到机体其他部位重新开始增殖，这也是靶向药物治疗后形成耐药的生物学基础。部分患者往往在使用靶向药物一定时间后，开始规律性地出现耐药和肿瘤复发。

表观遗传调控类药物包括：

DNA甲基化转移酶抑制剂：

主要有阿扎胞苷(Azacitidine，2005年获FDA批准上市) （未在中国上市）和地西他滨(Decitabine，2006年获FDA批准在美国上市；2009获CFDA批准在中国上市)；

组蛋白去乙酰化酶抑制剂：

主要有伏立诺他（Vorinostat，2006年获FDA批准上市）（未在中国上市）和罗米地辛（Romidepsin，2009年获FDA批准在美国上市）（未在中国上市）。

表观遗传调控类药物可逆转恶性肿瘤中异常的表观遗传特征。它的靶标明确，产生明确的与靶点相关的药效活性。研究表明，其可能具有免疫系统的功能调节作用，通过增强细胞免疫活性，通过对免疫系统的调控发挥整体抗肿瘤活性，因而具有低细胞毒性和增强免疫系统功能的特点（相对于细胞毒类药物）。同时，它能作用于多靶点多信号通路，一方面可以维持较长的治疗效应，另一方面通过其表型调控作用（如：HDACi )可以清除不分裂细胞或无遗传突变的耐药细胞，逆转耐药性（相对于靶向药物）。

研究表明，它还可能通过协同机制对现有药物（细胞毒类，分子靶向药物）的疗效能起到增强作用，是联合治疗的选择；在其他药物治疗产生抗性、肿瘤进展后，采用表观遗传调控剂进一步治疗仍然可以达到一定的疗效，提示它可能是维持治疗的选择；即使在使用表观遗传调控剂治疗出现进展后，由于表观遗传调控剂存在初始化(Priming)肿瘤细胞、逆转耐药性及增敏的作用机制，继续使用以前的治疗方案仍然可以有效，提示将其纳入肿瘤综合治疗方案，将是最终延长患者生存期、改善患者生存质量的一个新策略。

肿瘤治疗的现状

随着治疗手段的提升，肿瘤临床治疗的效果稳步提高，但肿瘤患者始终受到转移和复发的潜在威胁。尽管采用了多种或不同的化疗方案或靶向给药周期性方案，患者的生存期并没有得到显著延长，生存质量没有得到有效改善。

肿瘤的异质性、可塑性、干细胞样以及免疫逃逸是肿瘤耐药、转移和复发的内在原因。此外，肿瘤细胞表型转化，即上皮表型与间充质表型的转换（EMT，Epithelial-mesenchymal transitions）是肿瘤发生侵袭、转移的生物学基础。

通过现有肿瘤治疗手段和治疗药物（如手术切除、常规化疗或针对单一通道的靶向治疗药物）治疗后，仍有少量瘤细胞逃过机体免疫监视，潜伏在体内，并在适当的刺激下形成新的肿瘤。因此，实现肿瘤患者的长期疗效并且特别是针对潜伏的残留肿瘤细胞，需要引入新的治疗措施。
表观遗传调控对于肿瘤的治疗具有关键性的重要作用，其意义在于：

异常的表观遗传修饰导致肿瘤发生，表观遗传学机制贯穿肿瘤发生、发展的全过程。特别是肿瘤干细胞的发生与功能维持，表观遗传发挥着极其重要的作用。

表观遗传改变具有可逆性，通过小分子抑制剂，为表观遗传改变的恢复提供了治疗肿瘤的策略基础。

目前，针对表观遗传相关靶点的小分子化合物抑制剂（如HDACi）的研究和药物开发，已成为国际抗肿瘤治疗领域的热点之一。

HDAC抑制剂是一种表观遗传调控剂

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。

正常细胞一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，将导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。

HDAC过度表达或活性异常，与肿瘤发生发展高度相关，而抑制HDAC的功能活性则显示出显著的体内外抗肿瘤效果。HDAC抑制剂可通过对特定区域染色质重塑(Chromatin Remodeling)来实现其靶向抗肿瘤作用：

1．重新表达与肿瘤细胞分化、生长抑制相关的基因（抑癌基因）；

2．促进肿瘤细胞分化和凋亡（单药治疗）；

3．调控Treg、NK、T及B细胞的细胞因子和免疫活性，其中Class I抑制剂能够抑制 Treg从而刺激免疫系统介导的抗肿瘤作用（单药及联合治疗）；

4．诱导肿瘤干细胞分化、逆转上皮细胞向间充质细胞的表型转化（EMT），从而抑制肿瘤细胞产生耐药性、复发、侵袭和转移（联合治疗）；

5．对多数正常组织细胞影响弱（靶向特征）。

爱谱沙（西达本胺）是一种亚型选择性HDAC抑制剂

西达本胺（Chidamide，爱谱沙®/Epidaza®）是深圳微芯生物科技有限责任公司基于对HDAC抑制剂研发领域的充分理解与认识，并结合肿瘤药物治疗领域的全球发展趋势和自身的新药研发优势，在针对肿瘤表观遗传异常的新型肿瘤靶向治疗药物领域，自主研发的具有全新化学结构且获全球专利授权、现阶段国际上开发进展最快的，经口服吸收良好的亚型选择性HDAC抑制剂，它属于全新作用机制的表观遗传调控剂类新型靶向抗肿瘤药物。

2013年2月已向SFDA提交了针对复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）为适应症的新药证书（NDA）和上市许可（MAA）申请。西达本胺在中国进行多项肿瘤临床试验的同时，也是我国首个获美国FDA核准在美国进行临床研究的中国化学原创新药，已完成美国I期临床试验研究。其主要靶标针对着与肿瘤发生和发展密切相关的第I大类HDAC亚型（HDAC1、2、3）。系列相关研究结果表明，西达本胺通过对相关HDAC亚型的抑制及由此产生的基因表达改变，抑制肿瘤细胞周期进程、诱导肿瘤细胞凋亡；同时对机体抗肿瘤细胞免疫功能具有整体调节活性，包括诱导和增强自然杀伤细胞（NK）和细胞毒T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用以及对肿瘤相关慢性炎症过程的抑制作用。此外，西达本胺通过表观遗传调控机制，具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等功能，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。

由于其亚型选择性，西达本胺对其它与肿瘤发生发展相关性低的生物学过程没有明显的抑制作用，因此，这一分子作用机制特征预示西达本胺将可能具有更低的毒副作用。

西达本胺的临床应用前景介绍

目前在中国，从PTCL患者的临床需求考虑，需要综合获益指标好且价格可以承受的有效治疗药物，为医生和患者提供新的药物治疗手段，造福于患者。西达本胺针对PTCL单药治疗的注册性临床试验结果疗效显著，临床安全性明显优于已上市药物，西达本胺（爱谱沙）新药上市申请预计2013年底将获准上市，即将成为国内首个针对PTCL获批的新药。

此外，西达本胺与化疗药物联合治疗肺癌的临床研究及其他多项肿瘤临床研究也正在进行中。因其作为表观遗传调控剂抗肿瘤作用机制的特殊性，期望未来在延长肿瘤患者生存期，改善患者生存质量的综合疗效改善方面，在科学、合理的临床研究探索验证下，西达本胺有望逐步成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。

未来综合治疗方案的制定和实施、使更多癌症患者最大程度的获益，将是西达本胺这一原创表观遗传调控剂临床研究的主攻方向。

西达本胺不良反应提示

西达本胺常见的不良反应为血液学毒性、乏力等（敬请您详细阅读网站中西达本胺处方资料和注意事项的版块内容，这将有助于您对本品毒副反应的进一步理解）。

为保证用药过程中的安全性，本品需在专业医生的医生指导下使用，且应按照医生指导，在服药前和服药过程中进行血常规等常规项目的监测。

随时保持和专科医生的联系，将您的不适症状及时反馈给医生，可以使您尽快获得专业药物剂量调整和缓解不良反应的相关处理意见。

肿瘤病人自我心理调节和家属护理

在药物治疗的同时，患者的积极配合对于肿瘤的治疗同样具有至关重要的作用，因此我们提倡：正确认识，勇敢而理智地面对疾病，既不恐惧害怕，也不掉以轻心，设法争取时间，积极配合治疗。

1．要有意识多进行心理的自我调节，如通过深呼吸放松、太极、瑜伽等，进行体育锻炼也是调节心理的良好方式。

2．尽可能将不良情绪合理的渲泄出来，可以向家人、朋友、医护人员诉说，要主动获得社会支持。

3．多接触大自然，在身体条件允许的情况下尽可能多去大自然中活动。

4．寻找信任的医生帮助，坚持在治疗过程中与他合作。

在肿瘤病人整个诊治及康复过程中，家属所起的作用绝不小于医生和护士。病人从家属那里得到各种各样的帮助和支持，得到在别处很难获得的力量。家属们用其永恒的爱心与同情心给痛苦中的病人希望和勇气。

1．家属和亲友应有一个端正的态度，正视现实，勇挑重担，负有责任心和义务感，给病人树立一个良好的形象。

2．为病人建立一个舒适、清静、卫生、安全，便于生活起居和锻炼的环境。尽可能地保持室内整洁卫生，空气清新流通，温度与湿度适当，室内采光良好，装饰色调柔和，周围环境宁静而有生机。

3．营造一种轻松、自然、温馨的氛围，做好病人的思想工作。

4．家庭护理人员还应尽量掌握一定的护理常识和技术，并保持与医院专业医护人员的密切联系，及时将病人的情况反馈给主管医师和护士，获得他们的指导和帮助。

5．安排好病人的饮食。合理安排癌症病人的饮食，做到有计划、有目的的科学调配。癌症病人的饮食需注意以下几点：

⑴、供给充足的热量、蛋白质和维生素食品，以维持病人的营养；

⑵、注意含微量元素的食品和适当的脂肪的摄取；

⑶、选择具有辅助抗癌作用的食品；

⑷、避免食用不易消化的食物，注意菜肴的色、香、味调配，多食西红柿、萝卜、山楂、红枣等，既有利于消化，又有防癌作用；

⑸、注意改进饮食习惯与烹调方法，不吃霉菌、毒素污染的食物，或烧焦、烟熏、腌制及高盐食品。

6．安排好病人的生活起居。

7．最后，应协助病人进行有益的康复锻炼，在力所能及的情况下，适当地安排病人做一些家务也是必要的。